Целевая внутренняя библиотека, содержащая около 1000 соединений, содержащих различные гетероциклические мотивы в сочетании со структурными фрагментами, подобными β-фенетиламину (ФЭА) или тирамину, была проверена на агонистическую активность по отношению к рецептору 1, связанному со следовыми аминами (TAAR1).
В результате скрининга были обнаружены два близкородственных совпадения, показывающие значения EC50 в верхнем субмикромолярном диапазоне. Обширный синтез аналогов и тестирование агонизма TAAR1 в клеточном анализе на основе BRET выявили соединение 62 (LK00764) с EC50 = 4,0 нМ.
Соединение продемонстрировало заметную эффективность в таких связанных с шизофренией тестах in vivo, как MK-801-индуцированная гиперактивность и спонтанная активность у крыс, локомоторная гиперактивность крыс с нокаутом переносчика дофамина (DAT-KO) и стресс-индуцированная гипертермия (внутрибрюшинное введение).
Необходимы дальнейшие доклинические исследования для оценки эффективности, безопасности и переносимости этого мощного агониста TAAR1 для потенциальной разработки этого соединения в качестве нового варианта фармакотерапии шизофрении и других психических расстройств.
Константин Захаров и Кирилл Онохин из Accellena входят в состав рабочей группы проекта, направленного на перспективные фармакологические разработки.
Ссылка на раннюю версию.
Полные версии в формате PDF, HTML и XML будут доступны в ближайшее время.
В результате скрининга были обнаружены два близкородственных совпадения, показывающие значения EC50 в верхнем субмикромолярном диапазоне. Обширный синтез аналогов и тестирование агонизма TAAR1 в клеточном анализе на основе BRET выявили соединение 62 (LK00764) с EC50 = 4,0 нМ.
Соединение продемонстрировало заметную эффективность в таких связанных с шизофренией тестах in vivo, как MK-801-индуцированная гиперактивность и спонтанная активность у крыс, локомоторная гиперактивность крыс с нокаутом переносчика дофамина (DAT-KO) и стресс-индуцированная гипертермия (внутрибрюшинное введение).
Необходимы дальнейшие доклинические исследования для оценки эффективности, безопасности и переносимости этого мощного агониста TAAR1 для потенциальной разработки этого соединения в качестве нового варианта фармакотерапии шизофрении и других психических расстройств.
Константин Захаров и Кирилл Онохин из Accellena входят в состав рабочей группы проекта, направленного на перспективные фармакологические разработки.
Ссылка на раннюю версию.
Полные версии в формате PDF, HTML и XML будут доступны в ближайшее время.
